同样自称千杯不醉的江路让刘雅礼尝到了棋逢对手的滋味，更令她久违地当场“醉倒”，“宿醉”醒来，刘雅礼发誓要找到江路，却发现神秘男江路竟是刘雅礼素未谋面的新老板！“千杯不醉”的背后似乎也另有隐情……

故事围绕着生活在上海的四对年轻的八零后男女之间的友情、爱情、亲情展开。胡超、叶军、郑家皓、安东尼是四个从小一起长大的“发小”：待业在家的胡超的未来一直是大家担心的问题，他靠郑家皓的接济过活；然而郑家皓结婚十二天发现妻子是个冲他钱来的，从而离婚，之后遇到了纯真的小年糕；叶军因为年纪最大阅历最多，是四个人的大哥，正和妻子闹离婚；四人中唯一的中法混血儿安东尼，性格死板，和比自己年纪大一些的张佩林谈恋爱。麻烦在发生，生活还是要继续。四个男人对自己的生活担起责任，勇敢面对，享受生命的快乐，享受爱的温暖，为自己的家庭

赵宇、冯飞、齐子墨、Linda是来自凌霄传媒公司不同部门的员工。上班时，他们因为各自的部门利益，不得不针锋相对，但一到周五下班后，则会心照不宣的到公司附近一家酒吧，一起骂骂老板和甲方、自述委屈、不醉不归。

小敏（杨千嬅饰）身为一个啤酒女郎，看尽了很多男人喝醉酒时的糗态，所以对男人甚有戒心，而黑社会老大九哥（方中信饰）对她情有独钟。厨师米高（吴彦祖饰）因为辛苦经营的餐厅结业，酒量甚浅的他醉倒在小敏的面前。两人互诉心声之余还互相鼓励，小敏为了减轻米高的负担，租下了米高经营不善的餐厅，两人一起经营咖啡屋。　　米高受到的饮食界女王赵洁（胡静饰）的青睐，小敏知道是米高翻身的好机会，不敢阻止之余并决定把小餐厅结业。惟利是图的赵洁无法忍受，想回到小敏身边，本来千杯不醉的小敏，也在朋友的刻意计划下醉倒了，酒后吐真言，使米高