2033年，人类阻挡小行星撞击地球的计划失败了，人类灭亡了，而被遗忘在月球上的中等动物研究员独孤月幸运的活了下来，成为全宇宙最后一个人类。虽然月球基地物资充沛，但陪伴他的只有无尽的孤独。他开始锻炼身体、探索基地、创作漫画，不知不觉竟然将孤独生活过出了乐趣。然而他不知道的是，基地摄像机将他的视频画面传回了地球，全球的幸存人类在地球上直播观看他的月球生活，并将他视为榜样。直到有一天，他发现自己没动过的蛋糕上有一个牙印.....难道月球上还有什么别的存在？

2033年，为了抵御小行星的撞击，拯救地球，人类在月球部署了月盾计划。全员撤离时，维修工独孤月（沈腾 饰）被领队马蓝星（马丽 饰）落在了月球。不料月盾计划失败，独孤月成为了“宇宙最后的人类”，开始了他在月球上破罐子破摔的生活……